癌症晚期可以治癒嗎？！一篇弄懂癌症免疫治療
從 1982 年開始，癌症一直是我國十大死因之首。根據衛生福利部統計資料顯示，2018年將近五萬人死於癌症，高達總死亡人口百分之二十八。癌症如果早期發現，大多能夠有效治療、恢復，當癌症進入晚期、開始轉移之後，可就凶多吉少。好消息是，中研院生物醫學科學研究所陶秘華研究員指出，近年來癌症免疫治療 （cancer immunotherapy） 的進步，可增加癌症晚期病患的治癒率，跟著「研之有物」 一起來了解！
癌症晚期為什麼棘手？
約有百分之九十癌症病人死於轉移癌，而非原位癌。
圖解：癌症（Cancer）或稱作惡性腫瘤（Malignant tumor），源自身體某個部位有細胞不正常的增生。腫瘤形成之後，可能從原本部位向周圍組織擴張，藉由淋巴和血管，轉移到身體的其他部位。
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圖說美化│林洵安
治療轉移癌的困難在於，即使手術切除了可見腫瘤，仍可能有少數癌細胞早已轉移到身體其他部位。根據臨床病例，肺跟肝是轉移癌常發生的區域，但每位病患情況不同，醫生難以判斷癌細胞往哪裡跑，只能用化學或是標靶治療，給予病患全身性的藥物，造成身體沉重的負擔。
更嚴重的是，即使當下控制住了，腫瘤仍具有很高的復發風險。因為癌細胞會突變，對化學治療和標靶治療的藥物產生抗藥性，導致藥物無法繼續控制。 陶秘華舉例：「像原本認為已經治癒的乳癌病患，甚至還有在 25 年後復發的例子。」
癌症免疫療法，正可彌補這些傳統療法的不足。免疫療法是訓練人體自己的免疫系統攻擊癌細胞，當癌細胞突變、變得與正常細胞不同，反而更容易被免疫系統偵測辨識，達到徹底殲滅癌細胞的目標。
事實上，免疫系統與癌細胞的戰役，每天都在你我身上開打！
免疫系統 VS 癌細胞
「每一個人」身上都會出現癌細胞。人體內細胞不斷複製增加，染色體複製的過程中，基因就可能發生突變，突變的累積會使正常細胞變成癌細胞；另外，人體外的幽門螺旋桿菌、B型肝炎病毒、陽光中的紫外線、食物中的亞硝胺等，也都有機會促進細胞突變。
現代人壽命持續延長，根據內政部統計，國民平均壽命目前已達創新高的 80.4 歲（男性 77.3 歲，女性 83.7 歲），意味著人體細胞有更長時間接觸前述致癌因素，癌細胞出現機率更勝以往。
不過，每個人身上都有癌細胞，卻不是人人都會得癌症。
癌症發生的關鍵，在於人體的免疫系統！
全球最具名望的科學期刊《自然》（Nature），在 2007 年刊載一篇研究論文，證實了健康生物體內的癌細胞會被免疫系統抑制。方法是：研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質，經過半年多，發現只有少數小鼠罹癌，大部分仍然很健康。
於是研究人員提問： 這些健康小鼠體內是否也有癌細胞？ 如果有，為什麼不發病？是因為免疫系統提供的保護嗎？如果答案是肯定的，那麼破壞小鼠的免疫系統，是否會引發癌症呢？
他們破壞小鼠的細胞性免疫系統，尤其是 T 細胞免疫，結果約一半的小鼠長出了腫瘤。「這個實驗證實，接觸致癌物的小鼠體內確實出現癌細胞，只是被免疫系統控制住了。」陶秘華解釋。
圖解：研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質，經過半年多，發現只有少數小鼠罹癌，大部分仍然很健康。接著，研究人員破壞小鼠的細胞性免疫系統，尤其是 T 細胞免疫，結果約一半的小鼠長出了腫瘤。結果證實：接觸致癌物的小鼠體內確實出現癌細胞，只是被免疫系統控制住了。
資料提供│陶秘華
圖說重製│林洵安
原來當身體出現癌細胞，就會引發免疫系統發動攻擊！例如：有一種稱為殺手 T 細胞（Cytotoxic T cell）的免疫細胞，會辨識癌細胞或被病毒感染的細胞，再將含融解酶的顆粒注射到癌細胞，沒多久癌細胞表面出現破洞、逐漸凋亡。
不過，「物競天擇，適者生存」也適用癌細胞。雖然大多數癌細胞一出現即被殲滅，仍可能有少數躲過免疫細胞追殺、緩慢地增殖，經過數年、甚至十多年的漫長時間，演化出許多抵抗免疫系統的奇招，最終發展成免疫系統再也無法控制生長的腫瘤。「認真說起來，其實腫瘤的生長歷程也是很艱辛的。」陶秘華打趣的說。
簡言之，腫瘤能驅逐、消滅外圍的殺手 T 細胞，同時讓腫瘤內部的免疫細胞失去功能。
腫瘤可能分泌激素，讓周圍的殺手 T 細胞無法靠近；或是腫瘤特化的血管，除了向外竊取養分之外，還會誘導殺手 T 細胞凋亡。在腫瘤內部，也存在各種免疫細胞，只是大多數已經「轉性」，不具有攻擊性，有些甚至已「倒戈」，反而當起癌細胞的保鑣。
像免疫系統的巨噬細胞（Macrophage）原本負責活化殺手 T 細胞。當它吞噬病原體（如細菌或病毒）之後，會變成抗原呈現細胞（Antigen-presenting cell，簡稱APC），會將病原體的殘骸當作可辨識的抗原（Antigen），激活特定的殺手 T 細胞。而且下次再遭遇同種病原體，免疫系統就能夠快速反應、有效地處理，這是疫苗保護效果的主要原理。
但在腫瘤內部的巨噬細胞，即使吞下癌細胞，不僅沒辦法活化殺手 T 細胞，反而會讓 T 細胞失去功能，甚至還會反過來守衛腫瘤，就像是被癌細胞招降一樣。
圖解：巨噬細胞（ＡＰＣ）吞噬細菌後，可活化Ｔ細胞。
資料來源│陶秘華
圖說原作│張峰碧
圖說美化│林洵安
圖解：腫瘤中的巨噬細胞，反而會抑制Ｔ細胞的活化。
資料來源│陶秘華
圖說原作│張峰碧
圖說美化│林洵安
免疫療法即是破解癌細胞抑制免疫細胞的諸多「招術」後，想辦法讓免疫細胞恢復，繼續擊殺癌細胞！
免疫檢查點抑制劑：讓腫瘤內的殺手T細胞不再失能
前面提到，腫瘤抑制免疫細胞其中一招，是讓殺手 T 細胞失去活性。說得更清楚一點，癌細胞或被癌細胞馴化的吞噬細胞，用特化的配子 （ligand） 蛋白與殺手 T 細胞表面的「免疫檢查點蛋白」結合，使其失能。因此，只要投入分別能與之結合的抑制劑，就可以有效阻絕兩者互相接觸，保有殺手 T 細胞的攻擊性，這個方法稱為「免疫檢查點抑制劑」。
資料來源│陶秘華
圖說原作│張峰碧
圖說美化│林洵安
看來貌似簡單的概念，實際上卻是癌症醫學的重大突破。2018 年的諾貝爾醫學獎，就是頒給發現殺手 T 細胞抗原 4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）與計畫性死亡蛋白質-1（Programmed cell death protein 1, PD-1）兩種免疫檢查點蛋白的學者。
CTLA-4 被發現、製造出抑制劑後，已於 2011 年獲歐美藥證，能夠有效治療黑色素瘤轉移癌。陶秘華強調，原本罹患這種癌症的病人很少能活過一年，但臨床上長期追蹤使用 CTLA-4 抑制劑的一千八百位病人，發現有百分之二十存活超過十年。
至於 PD-1／PD-L1 抑制劑對何杰金氏淋巴瘤具有百分之八十七的治療有效率，對於 DNA 修復蛋白發生突變、容易產生細胞突變的各種轉移癌患者，也有高達五成的治療效果；但對於肺癌、肝癌則是效果中等，只有五分之一。
陶秘華指出，PD-1／PD-L1 抑制劑治療效果的關鍵，包括腫瘤內殺手 T 細胞的數量不足、腫瘤細胞的突變點位太少、或腫瘤細胞不表現 PD-L1 配子等。目前尚無法確認為什麼有些腫瘤殺手 T 細胞數量多、有些比較少。
「不過，至少在治療前，可取病人上述生物指標量當作評估的參考，」陶秘華建議：「因為藥費可不便宜，如果不適合免疫抑制劑療法，建議採用其他療法，以免徒勞無功。」
免疫細胞治療：先在體外製造大量殺手T細胞，再送進病患體內
另一種免疫療法，並非由病患自己生產殺手 T 細胞，而是將身體原有的分離出來、大量增加後，再注射回病患體內去攻擊腫瘤，稱為「免疫細胞治療」。
目前的主要療法為 CAR-T 細胞。原理是從病人血液中分離出 T 細胞，再用基因工程將其改造，讓 T 細胞上面出現設計好的嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor , 簡稱 CAR），負責辨識癌細胞「表面抗原」的抗體，以及用來活化 T 細胞的訊息傳遞分子，皆能讓 T 細胞更有能力攻擊腫瘤。
圖說設計│黃曉君、林洵安
圖說設計│黃曉君、林洵安
CAR-T 細胞在治療急性 B 淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia , 簡稱 ALL）時效果非常顯著，對晚期患者有效率達百分之九十以上。可惜的是，用在其他常見癌症，例如肺癌，碰到許多困難。主要是 CAR 的專一性不夠，因為癌細胞與正常細胞只有些微差異，為數眾多且活力充沛的殺手 T 細胞，常會錯誤辨認、攻擊到正常細胞。臨床試驗上，曾出現正常肺細胞遭受攻擊，導致病人死亡的案例。CAR-T 細胞的「抗藥性、專一性與治療伴隨的副作用，都是未來要克服的難題。」陶秘華補充說。
奈米癌症疫苗：追擊潛藏的癌細胞，降低癌症復發機率
癌症發展到晚期，可能會轉移到身體任何部位，即使當下看似痊癒，復發的案例不在少數。藉由接種奈米癌症疫苗，有機會降低復發與轉移機率，甚至將癌細胞徹底殲滅。
作法是，將癌症病人切除的腫瘤一部分移植到小鼠身上，當作日後實驗樣本；一部份用來萃取 DNA 與 RNA，再經次世代基因定序與生物資訊演算法，找出癌細胞基因突變的片段與抗原性預測；再來用這些資訊合成不同的胜肽片段，製造奈米級粒子，製成疫苗以訓練該病患免疫細胞，追殺、掃清體內可能躲藏的癌細胞。（有關更多奈米疫苗的製造，請見「研之有物」另一篇好文〈奈米級的 Cosplay：假扮病毒的 MERS 奈米疫苗〉）
資料來源│陶秘華
圖說原作│張峰碧
圖說美化│林洵安
值得注意的是，奈米癌症疫苗跟一般疫苗不一樣，不是預防疾病，而是防止「復發」，所以無法製造大眾通用的疫苗。以 B 型肝炎疫苗為例，每個人接觸的病毒都一樣，所以疫苗成分也一樣；但以癌症來說，每個人癌細胞的基因突變不一樣，奈米癌症疫苗必須等到病患發病後，再為病患量身打造。
前期傳統治療、後期免疫療法
拜免疫治療進步所賜，原本傳統療法很難處理、存活率很差的癌症晚期病患，如今有機會大幅度降低癌症復發、轉移。但由於個人體質差異，不論是哪一種免疫治療，仍無法保證一定有治療效果，還要考慮龐大醫藥費以及可能的副作用。
因此盡早發現、立即處理，才是對抗癌症最好、最有效的方式。
陶秘華指出，免疫療法是提供晚期癌症的新選擇，但晚期補救遠遠不及早期發現、治療有效。因此定期健康檢查、腫瘤偵測依然不可少。「以目前能偵測到的最小腫瘤來說，也已經是數億甚至更多的癌細胞，千萬不可拖延、輕視。」陶秘華嚴肅的說。
最後，還要建議民眾，在看完中研院癌症相關研究後，有任何關於個人的問題，不論是診斷或是治療，還是必須向醫院請求協助。「畢竟中研院沒辦法治療癌症，醫院才行。」陶秘華小心提醒。
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